鄂豫皖革命根据地位于湖北、河南、安徽三省边界的大别山区，是红四方面军，红二十五军，红二十八军的诞生地。全盛时期包括有20余县的地区，拥有约350万人口，主力红军达4.5万余人，地方武装、民兵20余万。

1927年11月，潘忠汝、吴光浩、戴克敏等领导了湖北黄(安)麻(城)地区的农民起义，开辟了鄂豫边根据地;1929年5月，徐子清、肖方、周维炯、徐其虚等领导了河南商(城)南部地区的农民、士兵起义，开辟了豫东南根据地;1929年11月，舒传贤、周狷之、余道江等领导了安徽六(安)霍(山)农民、士兵起义，开辟了皖西根据地。他们各建立了一个师的红军。 到1930年春，三块苏区革命形势蓬勃发展。2月底，中共中央在上海召开会议，由中共中央组织部长、军委书记周恩来主持，讨论了划鄂豫皖特区，成立中共鄂豫皖边特委、鄂豫皖边界红军改编问题。2月25日，中共中央给湖北省委、河南省委及皖西六安中心县委发出指示信，决定将湖北省的黄安(今红安)、麻城、黄陂、孝感、罗田、应山(后又决定增加黄岗、安陆);河南省的商城、光山(含新县)、固始、潢川(后又决定增加加罗山);安徽省的六安、霍山、英山、霍邱、寿县、颖上、合肥等县，划为鄂豫皖边特别区，建立中共鄂豫皖边特委，统一领导鄂豫皖边区的革命斗争。3月18日，中共中央发给鄂豫皖边特委并转红三十一、三十二、三十三师的指示信，决定将这三个师合编为中国工农红军第一军。

根据中共中央指示，鄂豫皖边区党代表大会于1930年3月20日在湖北省黄安县箭厂河(今属河南新县)召开。中共中央巡视员曹大骏主持了大会。会议决定中共鄂豫皖边特别委员会由25位委员组成。郭述申、许继慎、曹大骏、何玉琳、王平章、姜镜堂、周纯全、甘元景、徐朋人等组成常务委员会，郭述申任书记。4月10日，郭述申主持召开鄂豫皖边红军领导干部会议，传达中共中央关于成立红一军的决定，宣布成立红一军前敌委员会，由曹大骏任书记，中国工农红军第一军正式成立，许继慎任红一军军长，曹大骏任政治委员，徐向前任副军长，熊受暄任政治部主任。6月下旬，鄂豫皖边区第一次工农兵代表大会在河南省光山县南部王家湾(今属新县)召开，成立了鄂豫皖边区苏维埃政府，民主选举产生了苏维埃政府组成人员，甘元景为主席。鄂豫皖革命根据地正式形成。

至此，鄂豫皖苏区党政军统一组织起来，把分散在大别山区的三块革命根据地结成了一个统一指挥的有战斗力的整体，进一步发挥"一面可以控制平汉铁路，一面可以截据长江交通，有直接威逼武汉，进而与全国红色区域打成一片"的重大作用。

1930年11月，鄂豫皖边特委改组，曾中生任书记。1931年1月，红一军与蔡申熙、陈奇领导的红十五军合编为红四军，邝继勋任军长，余笃山任政委。1931年5月，中共鄂豫皖中央分局成立，张国焘任书记兼军委书记。1931年11月，成立红四方面军，徐向前任总指挥，陈昌浩任政委，下辖红四军和红二十五军。1932年1月，成立中共鄂豫皖省委，沈泽民任书记。

由于张国焘推行王明"左"倾冒险主义的政策，红四方面军未能粉碎敌人第四次"围剿"，1932年10月，主力撤出根据地，向西转移，留下的红军重组红二十五军，在吴焕先、徐海东、王平章等领导下继续坚持斗争。1934年6月，中央派程子华来鄂豫皖根据地，担任军事领导工作。1934年11月，红二十五军转移北上后，留下的部分武装重建红二十八军，在高敬亭等领导下，坚持游击战争。1937年，高敬亭独立和卫立煌谈判，结束国共内战，所部改编为新四军第四支队。